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老药新用潜力如何?《自然》子刊探讨新冠治疗方案

本文摘要:《自然》杂志的副刊《探索新冠肺炎的化疗方案:旧药物新用途的潜力是什么?所附的药物清单显示,新冠肺炎肺炎到目前为止频繁发生,没有专门的药物或疫苗来治疗这种疾病。当地时间2月10日,顶级学术期刊《大自然》 (Nature)子期刊《大自然综述药物找到》(Nature Reviews Drug Discovery)在网上发表综述文章,重点介绍新型冠状病毒2019-nCoV中的药物研发和化疗的自由选择。

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《自然》杂志的副刊《探索新冠肺炎的化疗方案:旧药物新用途的潜力是什么?所附的药物清单显示,新冠肺炎肺炎到目前为止频繁发生,没有专门的药物或疫苗来治疗这种疾病。当地时间2月10日,顶级学术期刊《大自然》 (Nature)子期刊《大自然综述药物找到》(Nature Reviews Drug Discovery)在网上发表综述文章,重点介绍新型冠状病毒2019-nCoV中的药物研发和化疗的自由选择。本文作者是中南大学湘雅公共卫生学院副教授、生物医学博士李光地和比利时里加医学研究所抗病毒药物专家埃里克德克拉克。

他们指出,未来将用于控制或预防2019-nCoV病毒感染的几种方法包括疫苗、单克隆抗体、寡核苷酸疗法、多肽、干扰素疗法和小分子药物。由于开发新的疗法可能需要几个月到几年的时间,所以从“旧药物”中找到潜在的药物是最重要的策略。文章认为,2006年在中国武汉频繁发生的新冠肺炎肺炎疫情引起了广泛关注。2019年的今天,nCoV迅速传播开来。

目前四大洲25个国家或地区的患者多达4万人,死亡风险约为2%。随着疫情的频繁爆发,药物研究和专利申请的关注度正在下降。2月4日,中国科学院武汉病毒学研究所官网公布,中国科学院武汉病毒学研究所/中国科学院生物安全科学研究中心和中国军事科学院军事医学研究所国家应急防控药物工程技术研究中心已于1月21日申请抗病毒药物remdesvir(2019年抗新型冠状病毒用途)中国发明专利,将通过PCT(专利合作协议)转让给世界主要国家。

本文基于由另外两种人类冠状病毒引起的SARS(严重急性呼吸综合征)和MERS(中东呼吸综合征)的化疗经验,重点介绍了使用已批准用于艾滋病毒、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(丙型肝炎病毒)和流感化疗的新型抗病毒药物2019-nCoV的可能性。其中一些药物已经转移到临床试验中。2019年的今天,nCoV和靶标SARS-CoV-2是一种单链RNA正链包膜B型冠状病毒。

与SARS(严重急性呼吸综合征)和MERS(中东呼吸综合征)病毒相似,2019-nCoV基因编码非结构蛋白、结构蛋白和辅助蛋白。其中,非结构蛋白还包括3-糜蛋白酶样蛋白酶、木瓜蛋白酶样蛋白酶、解旋酶和RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)。

结构蛋白也包括棘糖蛋白。苦牙蛋白(结构蛋白)是病毒入侵细胞不可缺少的一部分,另外四种非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶,因此这五种蛋白被指出是开发抗病毒药物的最重要靶点。右图A显示了2019-nCoV (GenBank ID:MN908947.3)的基因组,研究表明SARS-CoV-2可能的药物靶点位于该蛋白的编码区。

在SARS病毒RNA依赖的RNA聚合酶(PDB:6NUR,3H5Y)中,需要突出显示一个药物融合“口袋”(右图B)。对2019-nCoV基因组序列的初步分析表明,上述4种SARS-CoV-2酶的催化位点高度保守,与SARS和MERS中的酶序列高度相似。另外,2019-nCoV、SARS、MERS病毒酶的药物融合“口袋”可能比较保守。

因此,文章指出,使用一定数量的MERS和SARS病毒抑制剂是合理的,可以作为化疗2019-nCoV。病毒靶向药物针对病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRP)。

本文综述了一些已被批准的核苷类似物药物,这些药物目前是专门的,可能具有对SARS-CoV-2进行化疗的潜力。这些药物还包括法匹拉韦、利巴韦林、瑞莫地韦和加利地韦。一般来说,核苷类似物是腺嘌呤或鸟嘌呤的衍生物,需要被RdRP用来制备RNA链,切断包括人冠状病毒在内的各种RNA病毒中病毒RNA的制备。

法匹拉韦法匹拉韦分子结构法匹拉韦是一种鸟嘌呤类似物,已被批准上市用于流感病毒感染的化疗。能有效诱发埃博拉病毒、黄热病病毒、基孔肯雅病毒、诺如病毒、肠道病毒。最近的一项研究表明,它在体外对Vero E6细胞中的2019-nCoV具有活性。

目前该药的抗病毒治疗已经转入临床试验阶段,参与机构正在全球范围内招募2019-nCoV患者。所涉及的治疗是:用干扰素(ChiCTR2000029600)或Baloxavir Marboxil(Chic Tr 2000029544,一种经批准的甲型和乙型流感病毒小分子抑制剂)对法匹拉韦进行磁共振成像。


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